近年來，微生物在疾病治療領(lǐng)域的研究逐漸興起，美國白宮甚至曾策劃過“國家微生物組計(jì)劃”，再次將微生物研究推向高潮。微生物與人體健康息息相關(guān)，影響著營養(yǎng)代謝、免疫防御等眾多生理過程，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)微生物與精神分裂、帕金森、結(jié)腸炎、癌癥等相關(guān)。
近日，來自貝勒醫(yī)學(xué)院(Baylor College of Medicine)和*德克薩斯大學(xué)(University of Texas at Austin)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)科學(xué)家小組則恰好利用大腸桿菌，發(fā)現(xiàn)可能引發(fā)DNA損傷的人類蛋白，且這種蛋白可能會(huì)促使細(xì)胞發(fā)生癌變。他們的研究結(jié)果以“Bacteria-to-Human Protein Networks Reveal Origins of Endogenous DNA Damage”為題發(fā)表在醫(yī)學(xué)雜志《Cell》上。
惡性腫瘤（癌癥）是由正常細(xì)胞的原癌基因受到誘變劑激活而轉(zhuǎn)化為不受控制的異常細(xì)胞引起的。惡性腫瘤會(huì)不停消耗機(jī)體的資源，擠占空間并在短時(shí)間內(nèi)快速的分裂增殖。我們都知道相當(dāng)一部分的致癌物來自食物，食物在腸道被*分解吸收的。
過去的幾十年中，人們的飲食習(xí)慣發(fā)生了巨大變化，可能會(huì)對(duì)宿主的免疫反應(yīng)產(chǎn)生影響并引發(fā)炎癥，并且極大的影響腸道微生物群的組成。因?yàn)樵谀c道內(nèi)大約有著十幾萬億的細(xì)菌，它們有好有壞。腸道菌群中的益生菌和有害細(xì)菌分別起著不同的作用。有害細(xì)菌會(huì)將消化的食物和一些其他物質(zhì)分解成多種致癌物（亞硝胺等），之后人體將會(huì)把這些致癌物吸收。
舉個(gè)簡(jiǎn)單的例子，大眾普遍認(rèn)為易致癌的燒烤食物，是因?yàn)檫^渡食用燒烤食物，可以被腸道微生物代謝產(chǎn)生損傷DNA的物質(zhì)。所以腸道微生物在癌癥發(fā)展中發(fā)揮了不可替代的作用。
而導(dǎo)致癌癥突變的內(nèi)在機(jī)制可能是DNA損傷的結(jié)果。盡管環(huán)境的損害，如紫外線照射或煙草煙霧，可導(dǎo)致DNA損傷，但大多數(shù)DNA損傷是由于涉及細(xì)胞成分和分子（包括蛋白質(zhì)）的細(xì)胞過程造成的。在這項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)某些蛋白質(zhì)被細(xì)胞過度分泌時(shí)，會(huì)對(duì)DNA造成損害，從而導(dǎo)致癌癥。因此，當(dāng)務(wù)之急便是弄清這些蛋白質(zhì)的身份。
為了確定這些蛋白質(zhì)的身份，羅森博格和他的同事設(shè)計(jì)了一種非常規(guī)的方法。他們通過觀察蛋白質(zhì)來搜索促進(jìn)人體細(xì)胞DNA損傷的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)在過量產(chǎn)生時(shí)會(huì)在細(xì)菌大腸桿菌中引起DNA損傷。
不僅如此，研究人員還對(duì)細(xì)菌進(jìn)行了基因改造，以便在DNA被破壞時(shí)發(fā)出紅色熒光。然后，他們分別過表達(dá)大腸桿菌中存在的4000個(gè)基因中的每一個(gè)，并確定哪些基因使細(xì)菌發(fā)紅光。
“我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)廣泛而多樣的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，當(dāng)它們過量生產(chǎn)時(shí)，會(huì)以導(dǎo)致DNA損傷的方式改變細(xì)胞，”Rosenberg說。“正如預(yù)期的那樣，這些蛋白質(zhì)中的一些參與DNA加工或修復(fù)，但令人驚訝的是，大多數(shù)蛋白質(zhì)與DNA沒有直接關(guān)聯(lián)。例如，一些DNA損傷蛋白參與分子在細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)“。
當(dāng)研究人員尋找他們?cè)诩?xì)菌中發(fā)現(xiàn)的DNA“損傷”蛋白質(zhì)的人類蛋白質(zhì)親屬（protein relatives）時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)了284個(gè)氨基酸序列。有趣的是，他們確定這些人類蛋白質(zhì)與癌癥更相關(guān)，而不是隨機(jī)的蛋白質(zhì)組。
此外，蛋白質(zhì)的RNA（蛋白質(zhì)產(chǎn)生的指標(biāo)）預(yù)測(cè)了腫瘤的誘變（mutagenesis ）和患者預(yù)后不良。當(dāng)研究人員在實(shí)驗(yàn)室中過量產(chǎn)生人體細(xì)胞中的這些蛋白質(zhì)時(shí)，一半的蛋白質(zhì)會(huì)引發(fā)DNA損傷和突變。
我們發(fā)現(xiàn)大腸桿菌可以幫助快速，廉價(jià)地鑒定DNA損傷蛋白質(zhì)和人體細(xì)胞中的作用機(jī)制。已知一些蛋白質(zhì)及其機(jī)制與癌癥有關(guān)，但是其他許多蛋白質(zhì)并沒有被懷疑在致癌名單中，“貝勒醫(yī)學(xué)院分子和人類遺傳學(xué)，分子病毒學(xué)和微生物學(xué)教授，Dan L Duncan綜合癌癥中心成員，共同通訊作者Christophe Herman博士說。
“我認(rèn)為識(shí)別DNA可以被破壞的方式非常特別。這項(xiàng)研究為開發(fā)保護(hù)我們基因組的新機(jī)制以及它們的功能障礙如何改變我們的DNA完整性并導(dǎo)致癌癥開辟了新的途徑，”德克薩斯大學(xué)*分校生物科學(xué)副教授，Baylor的Dan L Duncan綜合癌癥中心成員，共同通訊作者Kyle M. Miller博士說。“這是模型生物發(fā)現(xiàn)能夠揭示人類細(xì)胞和癌癥如何發(fā)揮作用的基本生物過程的力量的另一個(gè)例子。”
之前已有研究表明:操縱微生物成分可作為一種有效的策略，來預(yù)防或減輕癌癥易感性。腸道微生物群的組成會(huì)以一種不依賴基因型的方式，影響并改變主要的碳代謝。無論對(duì)癌癥治療還是診斷，我們都期望能將腸道細(xì)菌的作用盡快運(yùn)用到臨床實(shí)踐中，造福更多的癌癥患者。
